Terapia génica:
Dado que la
enfermedad de las células falciformes (SCD) se debe a la sustitución de un
único nucleótido en el gen que codifica para la β-globina, cuya expresión se
limita a los eritrocitos derivados de las células madre hematopoyéticas de la
médula ósea, la SCD es un candidato ideal para la terapia génica.
La terapia génica
aporta el beneficio del trasplante de células madre, pero sin los problemas
asociados con el uso de una fuente alogénica (‘de una persona a otra’) de
células madre. Idealmente, la terapia génica llevaría a un aumento de cadenas
beta no drepanocíticas a la vez que disminuiría el número de cadenas
drepanocíticas, por ejemplo, reemplazando la variante patogénica de HbS
(Glu6Val) por un alelo normal.
El mayor progreso
ha sido alcanzado con la inclusión de un gen para la cadena beta (modificado
para tener propiedades antidrepanocíticas adicionales) mediante un vector
viral. Esto deja al alelo drepanocítico endógeno intacto. Hasta la fecha, los
informes de ensayos clínicos que han seguido esta aproximación se han limitado
al tratamiento de la talasemia, donde la independencia a transfusiones de sangre ha sido
alcanzada, sin embargo, varios ensayos clínicos para el tratamiento de SCD han
comenzado, o están a punto de comenzar.
Actualmente se
buscan múltiples estrategias de terapia génica que no involucren la inclusión
de un gen adicional y terapéutico para la globina. El mayor obstáculo con el
que se encuentran las terapias que implican la inclusión de un gen es la necesidad
de que haya una alta expresión del gen terapéutico a largo plazo, lo cual
requiere incluir la presencia de grandes cantidades del principal elemento
regulador, la región controladora del locus. Por el contrario, estas estrategias involucran la transducción e integración estable del reactivo terapéutico para
el cual una baja expresión es suficiente. Estas incluyen:
• El uso de activadores de la transcripción para estimular al
gen delta mínimamente expresado, o a los genes fetales o embrionarios;
• La inducción de cadenas alfa embrionarias que cuando formen
tetrámeros con cadenas drepanocíticas sean menos propensas a polimerizar;
• Interrumpir la expresión del gen Bcl11a (del cual hablamos más adelante);
Algunos de los abordajes anteriores tienen
el beneficio adicional de reducir la expresión del gen drepanocítico mientras
aumentan la expresión del gen terapéutico. Sin embargo, requieren una expresión
a largo plazo, normalmente de un vector viral integrado en el genoma, conllevando
el riesgo de graves secuelas, como leucemia, a raíz de la mutagénesis
insercional. Estas consecuencias negativas de la terapia génica son evitadas
mediante la “edición de genes”. A medida que múltiples métodos para modificar
el genoma humano con gran precisión se están convirtiendo en técnicas más fáciles
y eficientes, se están desarrollando
abordajes que impliquen la edición de genes. Esta técnica, normalmente,
conlleva la generación de una rotura en el DNA o cerca del lugar de interés y
la presencia de una “plantilla correctiva”. Por suerte, la maquinaria de
reparación del DNA endógena de la célula, sin darse cuenta, utiliza esta
plantilla terapéutica cuando repara el DNA, lo cual resulta en la incorporación
de la secuencia correctiva.
Las dos principales aproximaciones que se
están persiguiendo son: eliminación de la variante patogénica y sustitución con
una secuencia normal; y la alteración de reguladores de la expresión del gen de
la globina, como el Bcl11a, que en retorno resulta en el aumento de la
expresión de los genes fetales. Dado que esto puede llevarse a cabo tanto en
células hematopoyéticas como en células madre pluripotentes inducidas, la
edición de genes es el futuro de la terapia génica.
Terapias en investigación
• Prevención de la polimerización de la HbS. 5-hidroximetil-2-furfural (5-HMF), un compuesto que se
encuentra en la naturaleza, puede inhibir la polimerización y ha sido usado
recientemente en un ensayo clínico en fase I.
• Disminución de la adhesión al endotelio. GMI-1070 es un inhibidor de la unión mediada por E-selectina
de los neutrófilos y está siendo estudiado en un ensayo clínico pendiente en
fase III. Prasugrel, un inhibidor
de la agregación plaquetaria, ha mostrado resultados esperanzadores en un ensayo
clínico en fase II en adultos y está siendo evaluado en el marco pediátrico.
• Modificar la respuesta inflamatoria. Regadenoson es
un agonista del receptor de adenosina A2A que modifica la actividad de las
células natural killer y ha mostrado beneficios en modelos animales.
• Terapia con antioxidantes.
La glutamina es un factor clave en la determinación del estado redox de los
eritrocitos. El nivel de glutamina ha sido un marcador de la severidad de la
enfermedad. Su uso como suplemento está siendo estudiado. La N-acetilcisteina puede modular marcadores
de daño oxidativo y hemólisis y está siendo estudiada en múltiples ensayos
clínicos.
• Avivar los depósitos de óxido nítrico (NO). La arginina, el precursor
del NO, ha sido estudiada en varios contextos
y un ensayo clínico en fase II ha mostrado beneficios en pacientes
hospitalizados con crisis de dolor por la drepanocitosis. Como resultado, la
arginina ha sido incluida en múltiples ensayos clínicos.
• Inducción de hemoglobina fetal. Diversas rutas y factores asociados con el alto grado de
expresión de los genes de la hemoglobina fetal (HBG1 y HBG2) han
sido identificados y son dianas actuales de intervención. Los más importantes
incluyen los inhibidores LSD-1, inhibidores de talidomida (como la pomalidomida),
etc. Un abordaje prometedor para la terapia es el desarrollo de inhibidores
para la proteína del gen Bcl11a. Este gen fue identificado como un locus del
rasgo cuantitativo para la HbF. Desde entonces se ha visto que se une en el
locus de la β-globina y que es crítico para la supresión de la expresión del
gen para la globina fetal en células eritropeyéticas adultas. Así, podemos comprender
que cuando se producen delecciones que ocurren de forma natural, que eliminan
su sitio de unión en humanos, el resultado es un aumento sustancial de HbF.
Estos niveles elevados de HbF aportan beneficios terapéuticos a individuos con
ambas, SCD y talasemia. Varios mecanismos se están estudiando para inhibir la
función de Bcl11 in vivo, incluyendo la edición de genes para afectar al
potenciador específico eritroide del Bcl11.
¿No recuerdas por qué es beneficioso un aumento de la hemoglobina fetal en adultos con
anemia falciforme? Échale un vistazo a esta entrada:
Bibliografía
Bender MA, Douthitt Seibel G. Sickle Cell Disease. 2003 Sep 15 [Actualizado 23 Oct 2014].
In: Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH, et al., editores. GeneReviews [Internet]. Seattle (WA):
University of Washington, Seattle; 1993 2016.
Disponible en: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1377/?report=classic
